Показания

Профилактика венозных тромбоэмболий у больных после ортопедических операций; профилактика инсульта, системных тромбоэмболий и снижение сердечно-сосудистой смертности у пациентов с фибрилляцией предсердий.

Противопоказания

• Известная гиперчувствительность к дабигатрану, дабигатрана этексилату или к любому из вспомогательных веществ;
• Тяжелая степень почечной недостаточности (КК менее 30 мл/мин);
• Активное клинически значимое кровотечение, геморрагический диатез, спонтанное или фармакологически индуцированное нарушение гемостаза;
• Поражение органов в результате клинически значимого кровотечения, включая геморрагический инсульт в течение 6 месяцев до начала терапии;
• Одновременное назначение кетоконазола для системного применения;
• Нарушения функции печени и заболевания печени, которые могут повлиять на выживаемость;
• Возраст до 18 лет (клинические данные отсутствуют).

Особые указания

Риск развития геморрагий: Нефракционированный гепарин может быть применен с целью сохранения функционирования центрального венозного или артериального катетера. 
Не следует одновременно применять с препаратом ПРАДАКСА®:
нефракционированные гепарины или его производные, низкомолекулярные гепарины, фондапаринукс натрия, дезирудин, тромболитические средства, антагонисты рецепторов GPIIb/IIIa, клопидогрел, тиклопидин, декстран, сульфинпиразон и антагонисты витамина К.
Совместное применение ПРАДАКСА® в рекомендуемых для лечения тромбоза глубоких вен дозах и ацетилсалициловой кислоты в дозах 75-320 мг повышает риск развития кровотечения. Данные, свидетельствующие о возрастании риска кровотечения связанного с дабигатраном при приеме ПРАДАКСА® в рекомендуемой дозе больными, получающими небольшие дозы ацетилсалициловой кислоты с целью предупреждения сердечно-сосудистых заболеваний, отсутствуют. Однако, имеющаяся информация ограничена, поэтому при совместном применении ацетилсалициловой кислоты в низкой дозе и ПРАДАКСА® необходимо контролировать состояние пациентов с целью
своевременной диагностики кровотечения.
Тщательное наблюдение (за симптомами кровотечения или анемии) следует проводить в случаях, при которых возможно повышение риска развития геморрагических осложнений:
- Недавно выполненная биопсия или травма.
- Применение препаратов, повышающих риск развития геморрагических осложнений. Комбинация ПРАДАКСА® с лекарственными средствами, которые влияют на гемостаз или процессы коагуляции.
- Бактериальный эндокардит
Назначение в течение короткого времени НПВС при совместном применении с ПРАДАКСА® с целью аналгезии после операций не повышает риска развития кровотечения. Имеются ограниченные данные относительно систематического приема НПВС с периодом полувыведения менее, чем 12 часов в сочетании с ПРАДАКСА®, подтверждения о повышении риска кровотечения отсутствуют.
Почечная недостаточность: при проведении фармакокинетических исследований показано, что у пациентов со снижением функции почек, в том числе, связанным с возрастом, отмечалось увеличение эффективности препарата. У больных с умеренно сниженной функцией почек (клиренс креатинина 50-30 мл/мин) рекомендуется снижать суточную дозу до 150 мг в сутки. ПРАДАКСА® противопоказан больным с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина Спинальная анестезия/Эпидуральная анестезия/Люмбальная пункция: В случае травматичной или повторной спинномозговой пункции и длительного использования эпидурального катетера может повышаться риск развития спинномозгового кровотечения или эпидуральной гематомы. Первую дозу ПРАДАКСА® следует принимать не ранее чем через 2 часа после удаления катетера. Таких больных необходимо наблюдать с целью возможного выявления неврологических симптомов.
Влияние на способность управлять механизмами
Влияния дабигатрана этексилата на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами не изучалось.

Состав

Действующее вещество: дабигатран этексилат мезилат;

Вспомогательные вещества: акации камедь; винная кислота, крупнозернистая; винная кислота, порошок; винная кислота, кристаллическая; гипромеллоза; диметикон; тальк; гипролоза (гидроксипропилцеллюлоза);

Оболочка: капсула из гипромеллозы (HPMC) с надпечаткой черными чернилами (Colorcon S-1-27797);

HPMC капсул: каррагинан; калия хлорид; титана диоксид; индигокармин (Е132); краситель солнечный закат желтый (Е110); гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза), вода очищенная;

Состав чернил черных Colorcon S-1-27797, (%, масс.): шеллак 52.500%, бутанол 6.550%, вода очищенная 1.940%, этанол денатурированный (спирт метилированный) 0.650%, краситель железа оксид черный (Е172) 33.770%, изопропанол 3.340%, пропиленгликоль 1.250%

Способ применения и дозы

Капсулы следует принимать внутрь, 1 или 2 раза в день, независимо от времени приема пищи, запивая водой. Не следует вскрывать капсулу.

Побочные действия

Нарушения со стороны кроветворной и лимфатической системы: анемия, тромбоцитопения.

Нарушения со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, включая крапивницу, сыпь и зуд, бронхоспазм.

Нарушения со стороны нервной системы: внутричерепное кровотечение.

Нарушения со стороны сосудов: гематома, кровотечение.

Нарушения со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: носовое кровотечение, кровохарканье.

Нарушения со стороны ЖКТ: желудочно-кишечные кровотечения, ректальные кровотечения, геморроидальные кровотечения, боль в животе, диарея, диспепсия, тошнота, изъязвление слизистой оболочки ЖКТ, гастроэзофагит, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, рвота, дисфагия.

Нарушения со стороны гепатобилиарной системы: повышение активности «печеночных» трансаминаз, нарушение функции печени, гипербилирубинемия.

Изменения со стороны кожи и подкожных тканей: кожный геморрагический синдром.

Скелетно-мышечные нарушения, нарушения со стороны соединительной ткани и костей: гемартроз.

Изменения со стороны почек и мочевыводящих путей: урогенитальные кровотечения, гематурия.

Нарушения общего характера и изменения в месте проведения инъекций: кровотечения из места инъекции, кровотечения из места введения катетера.

Повреждения, токсичность и осложнения от процедур: посттравматическая гематома, кровотечения из места операционного доступа.

Нарушения со стороны сосудов: кровотечение из операционной раны.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: кровянистые выделения.

Повреждения, токсичность и осложнения послеперационной обработки: гематома после проведения обработки раны, кровотечение после проведения обработки раны, анемия в послеоперационном периоде, выделения из раны после проведения процедур, секреция из раны.

Хирургические и терапевтические процедуры: дренаж раны, дренаж после обработки раны.

Лекарственное взаимодействие

Совместное применение препарата ПРАДАКСА с лекарственными средствами, влияющими на гемостаз или систему коагуляции, включая антагонисты витамина К, может существенно повысить риск развития кровотечений.

Фармакокинетические взаимодействия

В исследованиях, проводившихся in vitro, не установлено индуцирующего или ингибирующего влияния дабигатрана на цитохром P450. В исследованиях in vivo у здоровых добровольцев не отмечено взаимодействия между дабигатрана этексилатом и аторвастатином (субстрат CYP3A4) и диклофенаком (субстрат CYP2C9).

Взаимодействия с ингибиторами/индукторами P-гликопротеина:

Субстратом для транспортной молекулы P-гликопротеина является дабигатрана этексилат. Одновременное использование ингибиторов Р-гликопротеина (амиодарона, верапамила, хинидина, кетоконазола для системного применения или кларитромицина) приводит к увеличению концентрации дабигатрана в плазме крови.

Одновременное применение с ингибиторами P-гликопротеина:

Подбор дозы в случае применения перечисленных ингибиторов Р-гликопротеина для профилактики инсульта, системных тромбоэмболий и снижение сердечно-сосудистой смертности у пациентов с фибрилляцией предсердий не требуется.

В случае применения с целью профилактики венозных тромбоэмболий у пациентов после ортопедических операций - см. разделы «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами».

Амиодарон. При одновременном применении дабигатрана этексилата с однократной дозой амиодарона (600 мг), принимавшегося внутрь, степень и скорость всасывания амиодарона и активного его метаболита, дезэтиламиодарона, не изменялись. Значения AUC и Cmax дабигатрана увеличивались примерно в 1,6 и 1,5 раз (на 60% и 50%) соответственно.

В исследовании у пациентов с фибрилляцией предсердий концентрация дабигатрана увеличивалась не более чем на 14%, повышение риска кровотечений не было зарегистрировано.

Дронедарон. После одновременного применения дабигатрана этексилата и дронедарона в дозе 400 мг однократно,

AUC0-∞ и Cmax дабигатрана увеличиваются в 2,1 и 1.9 раз (на 114% и 87%) соответственно, а после многократного применения дронедарона в дозе 400 мг в день – в 2.4 и 2.3 (на 136% и 125%) соответственно. После однократного и многократного применения дронедарона через 2 часа после приема дабигатрана этексилата AUC0-∞ возрастала в 1.3 и 1.6 раз соответственно. Дронедарон не влиял на конечный Т1/2 и почечный клиренс дабигатрана.

Верапамил. При одновременном применении дабигатрана этексилата с верапамилом, назначавшимся перорально, значения Cmax и AUC дабигатрана увеличивались в зависимости от времени применения и лекарственной формы верапамила.

Наибольшее повышение эффекта дабигатрана наблюдалось при использовании первой дозы верапамила в лекарственной форме с немедленным высвобождением, которая применялась за 1 ч до приема дабигатрана этексилата (Cmax повысилась на 180%, а AUC – на 150%). При использовании лекарственной формы верапамила с замедленным высвобождением этот эффект прогрессивно снижался (Cmax повысилась на 90%, а AUC – на 70%), также как при использовании многократных доз верапамила (Cmax повысилась на 60%, а AUC – на 50%), что может объясняться индукцией Р-гликопротеина в ЖКТ при длительном применении верапамила.

При использовании верапамила через 2 ч после приема дабигатрана этексилата клинически значимых взаимодействий не наблюдалось (Cmax повышалась на 10%, а AUC – на 20%), поскольку через 2 ч дабигатран полностью всасывается (см. раздел «Способ применения и дозы»).

В исследовании у пациентов с фибрилляцией предсердий концентрация дабигатрана увеличивалась не более чем на 21%, повышение риска кровотечений не было зарегистрировано.

Данные о взаимодействии дабигатрана этексилата с верапамилом, введенным парентерально, отсутствуют; клинически значимого взаимодействия не ожидается.

Кетоконазол. Кетоконазол для системного применения после однократного назначения в дозе 400 мг увеличивает AUC0-∞ и Cmax дабигатрана примерно в 2,4 раза (на 138% и 135%) соответственно, а после многократного назначения кетоконазола в дозе 400 мг в день – примерно в 2,5 раза (на 153% и 149%) соответственно. Кетоконазол не влиял на Tmax и конечный Т1/2. Одновременное применение препарата ПРАДАКСА и кетоконазола для системного применения противопоказано.

Кларитромицин. При одновременном применении кларитромицина в дозе 500 мг 2 раза в день с дабигатрана этексилатом клинически значимого фармакокинетического взаимодействия не наблюдалось (Cmax повысилась на 15%, а AUC – на 19%).

Хинидин. Значения AUCτ,ss и Cmax,ss дабигатрана при применении 2 раза в сутки в случае одновременного назначения с хинидином в дозе 200 мг каждые 2 ч до достижения суммарной дозы 1000 мг повышались в среднем, соответственно, на 53% и на 56%.

Одновременное применение с субстратами для P-гликопротеина:

Дигоксин. При одновременном применении дабигатрана этексилата с дигоксином, являющимся субстратом P-гликопротеина, фармакокинетического взаимодействия не наблюдалось. Ни дабигатран, ни пролекарство дабигатрана этексилат не являются клинически значимыми ингибиторами P-гликопротеина.

Одновременное применение с индукторами P-гликопротеина:

Следует избегать одновременного назначения препарата ПРАДАКСА и индукторов Р-гликопротеина, поскольку совместное применение приводит к снижению воздействия дабигатрана (см. раздел «Особые указания»).

Рифампицин. Предварительное применение тест-индуктора рифампицина в дозе 600 мг в день в течение 7 дней приводило к снижению воздействия дабигатрана. После отмены рифампицина этот индуктивный эффект снижался, на 7 день эффект дабигатрана был близок к исходному уровню. В течение последующих 7 дней дальнейшего увеличения биодоступности дабигатрана не наблюдалось.

Предполагается, что другие индукторы Р-гликопротеина, такие, как зверобой продырявленный или карбамазепин, могут также снижать концентрацию дабигатрана в плазме крови и должны применяться с осторожностью.

Одновременное применение с антиагрегантами

Ацетилсалициловая кислота (AСК). При изучении одновременного применения дабигатрана этексилата в дозе 150 мг 2 раза в день и ацетилсалициловой кислоты (AСК) у пациентов с фибрилляцией предсердий установлено, что риск кровотечений может повышаться с 12% до 18% (при использовании АСК в дозе 81 мг) и до 24% (при использовании АСК в дозе 325 мг). Показано, что AСК или клопидогрел, применяющиеся одновременно с дабигатрана этексилатом в дозе 110 мг или 150 мг 2 раза в день, могут повышать риск больших кровотечений. Кровотечения наблюдаются чаще так же при одновременном применении варфарина с AСК или клопидогрелом.

НПВП. Применявшиеся НПВП (нестероидные противовоспалительные препараты) для краткосрочной анальгезии после операций не повышали риск кровотечений при одновременном использовании с дабигатрана этексилатом. Опыт длительного применения НПВП, Т1/2 которых составляет менее 12 ч, с дабигатрана этексилатом ограничен, отсутствуют данные о дополнительном повышении риска кровотечений.

Клопидогрел. Установлено, что одновременное применение дабигатрана этексилата и клопидогрела не приводит к дополнительному увеличению времени капиллярного кровотечения в сравнении с монотерапией клопидогрелом. Кроме того, показано, что значения AUCτ,ss и Cmax,ss дабигатрана, а также параметры свертывания крови, которые контролировались для оценки эффекта дабигатрана (АЧТВ, экариновое время свертывания или тромбиновое время (анти FIIa), а также степень ингибирования агрегации тромбоцитов (основной показатель эффекта клопидогрела) во время комбинированной терапии не изменялись по сравнению с соответствующими показателями в монотерапии. При использовании «нагрузочной» дозы клопидогрела (300 или 600 мг), значения AUCt,ss и Cmax,ss дабигатрана повышались на 30-40%.

Одновременное применение с препаратами, повышающими pH содержимого желудка

Пантопразол. При совместном применении дабигатрана этексилата и пантопразола наблюдалось снижение AUC дабигатрана на 30%. Пантопразол и другие ингибиторы протонной помпы применялись совместно с дабигатрана этексилатом в клинических исследованиях, влияние на риск кровотечения или эффективность не наблюдалось.

Ранитидин. Ранитидин при применении одновременно с дабигатрана этексилатом, не оказывал значимого влияния на степень всасывания дабигатрана.

Выявленные в ходе популяционного анализа изменения фармакокинетических параметров дабигатрана под влиянием ингибиторов протонной помпы и антацидных препаратов оказались клинически незначимыми, поскольку степень выраженности этих изменений была небольшой (снижение биодоступности не было значимым для антацидов, а для ингибиторов протонной помпы составляло 14,6%). Установлено, что одновременное применение ингибиторов протонной помпы не сопровождается снижением концентрации дабигатрана и в среднем, лишь незначительно снижает концентрацию препарата в плазме крови (на 11%). Поэтому одновременное применение ингибиторов протонной помпы, по-видимому, не ведет к повышению частоты инсульта или системных тромбоэмболий, особенно в сравнении с варфарином, и, следовательно, снижение биодоступности дабигатрана, вызываемое одновременным применением пантопразола, вероятно, не имеет клинической значимости.